前聯邦調查局探員威爾·索耶（道恩·強森 Dwayne Johnson 飾）和搭檔本（巴勃羅·施瑞博爾 Pablo Schreiber 飾）在一次行動中身負重傷。從此他們退下前線，歸隱山林，另謀生計。威爾利用自身專場經營安保公司，和妻兒過著平凡富足的生活。某年，香港趙隆基知名富豪打造了一座結構復雜、高聳入云的摩天建筑明珠塔，為了順利獲得保險公司的高額保險，他通過本找到威爾，聘請他為明珠塔做安保評估。不知是計的威爾帶著妻子薩拉（內芙·坎貝爾 Neve Campbell 飾）和一雙兒女來到香港，誰知卻落下了對手設置好的死亡陷阱。　　為了拯救家人，威爾在殺機四伏的摩天大廈中奪路狂奔…

　故事緊接《人類清除計劃3》。從販毒集團手中脫逃的阿德拉與丈夫胡安自墨西哥來到美國得克薩斯州生活，后者在塔克家族的牧場工作。胡安深受塔克一家的族長，凱萊布的賞識，但這也讓凱萊布之子迪倫心生妒忌。但在一年一度的“人類清除計劃”過后的早上，一支地下組織意圖將殺戮繼續進行下去，讓全美陷入狂亂之中。包括迪倫妻子和妹妹在內的塔克一家也遭受波及，迫使眾人聯合起來對付暴徒，并設法逃入開放邊境僅有六小時的墨西哥。